文／陈根
19世纪90年代，德国生理学家埃米尔·冯·贝林（Emil von Behring）提出，人体存在一种细胞，可以记住过去的感染，并当再次遇到这种感染时产生抗体。基于此发现，贝林在治疗破伤风和白喉方面获得诺贝尔奖，被称为“儿童的救星”，但在当时，人们并没有明确的发现证实贝林的想法。
终于，70年后，20世纪60年代，免疫学家发现，鸡身上被辐射破坏的法氏囊（鸟类的主要免疫器官）缺乏产生抗体所需的特定细胞。这些细胞被称为法氏囊源性细胞或B细胞。20世纪70年代中期，人们发现这些细胞在人类骨髓中形成，然后迁移到淋巴结或脾脏，而这正是70年前贝林所提出的细胞。
当前，我们已经知道，人在一生中会不断地产生新的B细胞。人体含有大约100亿个B细胞——如果把它们排成一排，相当于100个足球场那么长。每个B细胞都含有受体，可以识别病毒表面不同类型的抗原形状。并且，作为人体免疫系统的重要组成部分，现在，B细胞正在成为对抗新冠疫情的一把利剑，剑指新冠病毒的防控和治疗。
扮演疫苗接种重要角色
众所周知，B细胞是免疫细胞的重要组成部分。
具体来看，血液中有三种常见的细胞，分别是血常规化验单里面的白细胞、红细胞和血小板。其中，白细胞就是免疫细胞，负责每天在血液中巡逻。如果发现异常情况，白细胞就会聚集起来，发起冲锋，把异敌消灭。
而白细胞又可以细分为五种类型，根据占比排序，分别是嗜中性粒细胞，占50％～70％；淋巴细胞，占20％～40％；单核细胞，占3％～8％；嗜酸性粒细胞，占1％～5％，以及嗜碱性粒细胞，不超过1％。这些免疫细胞都是保护身体的战士，像海军、空军、民兵一样，有着不同的分工。
嗜中性粒细胞具有活跃的变形运动和吞噬功能，起着重要的防御作用。其吞噬的对象以细菌为主，也吞噬异物，主要参与非特异性免疫。嗜碱性粒细胞与人体的过敏反应关系密切。嗜酸性粒细胞与寄生虫感染、过敏等情况有关。
单核细胞经常被称为单核巨噬细胞，因为单核细胞在血液中停留2～3天后进入组织中，成为巨噬细胞。单核巨噬细胞的吞噬能力非常强，可以吞噬体积很大的细菌和异物，它在特异性免疫应答的诱导和调控中起关键作用。
淋巴细胞是免疫细胞中的特种兵，主要参与机体的特异性免疫，B细胞，就隶属于淋巴细胞，与体液免疫有关。除了B细胞外，T细胞也隶属于淋巴细胞，与细胞免疫有关。此外，血液中还有一类淋巴细胞，它们既不归属于B细胞，也不归属于T细胞，就是K细胞和NK细胞。
其中，作为免疫细胞的重要组成部分，B细胞在人体对抗新冠病毒的过程中发挥着不可替代的作用，我们接种疫苗以获得免疫效力，就离不开B细胞的作用。
疫苗的本质无外乎四个字，“以毒攻毒”。通过人为引入病毒抗原，利用人体自身免疫系统，对靶抗原进行识别、免疫放大及记忆，进而产生持久且特异的体液及细胞免疫。身体免疫系统初次跟疫苗相遇时，就会激活B浆细胞和T细胞。
疫苗引导的适应性免疫的一个最重要的特征就是免疫反应的效力随着反复接触抗原而显著增强，而这一点在由B细胞介导的体液免疫应答中表现的更为明显——第二次遇到同种抗原时产生的抗体比第一次遇到时产生的抗体数量更多、平均亲和力也更高，加强针就是基于这个特点而生。
当B细胞接受抗原刺激后，便开始进行一系列的增殖和分化，形成可以分泌抗体的效应B细胞（也叫浆细胞，plasma cells，PC）。在这个过程中，有一小部分B细胞成为记忆B细胞（MBC），该细胞可以在体内抗原消失数月乃至数十年以后，仍保持对抗原的记忆。当同一种抗原再次进入机体时，MBC就会迅速增殖、分化，形成大量的PC，继而产生更强的特异性免疫反应，及时将抗原清除。
并且，在初级免疫应答的过程中，有一部分MBC在生发中心经历了体细胞高频突变和亲和力成熟，这通常使得它们比未突变的前体具有更高的抗原亲和力，高亲和力与MBC分化为PC的高效率协同作用，共同产生次级免疫应答的高滴度。
B细胞诱导强效抗体
显然，B细胞在疫苗接种中扮演重要角色，即产生抗体来对抗新冠病毒，现在，“超级免疫”谜底的揭开，进一步展示了B细胞所发挥的重要作用，甚至给改善疫苗带来了新的思路。
相关的发现，还要从一年多以前的一场实验开始。2020年10月，纽约洛克菲勒大学（Rockefeller University）的病毒学家开始了为期一年的项目，试图预测未来可能会出现哪些危险的新冠病毒变异株。
洛克菲勒的科学家希望创造一种人工新冠病毒刺突蛋白——病毒用来穿透细胞的蛋白质——可以避开新冠病毒感染者血液中发现的已知保护性抗体。他们的目标是找出这些中和抗体靶向刺突蛋白（新冠病毒用来感染细胞的蛋白）的部位，阐明人体攻击新冠病毒的一个关键部分。
为此，研究团队将实验室鉴定出的潜在问题突变与正在流行的病毒结合配对，用不会引发COVID－19的无害“假”病毒测试了他们的“弗兰肯刺突”（Franken－spikes），终于成功发现一组具有20个突变组合的刺突蛋白变异体，它们使刺突蛋白对免疫系统可能攻击的东西具有特别的韧性。
也就是说，变异体能完全抵御大部分（非全部）既往感染者或疫苗接种者体内产生的中和抗体。可以说，这个刺突蛋白变异体对免疫攻击的抗性超过了自然出现的任何已知变异株。然而，从新冠疫情康复后几个月再打疫苗的人，其体内的抗体却能使这个刺突蛋白变异体失效。
这些人的抗体甚至能抑制其他类型的冠状病毒。这种“超级免疫”的背后机制成为新的谜题。终于，在混合免疫的人身上，研究人员得到了答案。对具有混合免疫的人群开展的初步研究后，研究人员发现，相比从未感染过新冠病毒的人来说，这些人的血清（血液中含抗体的部分）更擅于中和能免疫逃逸的变异株。
根据研究结果，混合免疫至少有部分来自免疫系统的记忆B细胞。感染或接种疫苗后产生的大量抗体来自名为浆母细胞的短寿命细胞，当这些细胞慢慢死亡后，抗体水平也会下降。一旦浆母细胞全部消失，抗体的主要来源就成了更稀少的记忆B细胞——这类细胞通过感染或接种疫苗诱导产生。而这种长寿命的记忆B细胞中，有一些能产生比浆母细胞更高质量的抗体。
洛克菲勒大学的免疫学家Michel Nussenzweig表示，这是因为它们会在淋巴结这种器官中不断变化，获得突变，从而能与刺突蛋白更紧密地结合。当新冠康复者再次遇到新冠病毒的刺突蛋白时，这些细胞就会增殖，产生更多的强效抗体。
B细胞的进化
在一层层的研究下，除了认识到B细胞在疫苗接种中诱导抗体的重要作用，混合免疫导致B细胞诱导抗体的不同有效性也渐渐浮出水面。
并且，为了进一步获得强效抗体，研究人员又对感染和疫苗产生的记忆B细胞的差异，以及它们所产生的抗体差异进行了比较。结果显示，两种应答都会产生记忆B细胞，这些B细胞又会产生不断变强的抗体，但研究人员认为感染者的程度更剧烈一些。
具体来看，研究团队在受试者感染后和打完疫苗后的不同时间点分离了上百个记忆B细胞，每个都能产生一种独特抗体。自然感染产生的抗体在感染后一年内的效力和靶向的变异株范围都会持续增加；而打疫苗产生的抗体，绝大部分似乎在第二针打完几周后就不再有变化。
其中，与打mRNA疫苗相比，感染会诱导产生一个抗体池，靶向刺突蛋白的不同区域，从而均衡识别各种变异株。换言之，自然感染似乎会导致记忆B细胞不断进化，这意味着它们产生的抗体更有可能抵御新变种病毒。结果证实：感染后不断变化的记忆B细胞也比打疫苗产生的记忆B细胞更能抑制那些会免疫逃逸的变异株，比如Beta和Delta。
而在诸多的疫苗技术中，又有证据显示，mRNA疫苗比其他疫苗更能保持了记忆B细胞库的整体多样性，引发针对新冠病毒的记忆B细胞反应。用Sony全自动流式细胞分选仪对不同时间点RBD特异性记忆B细胞进行了单克隆分选并培养。从4个S－CoV、4个M－CoV和 3 个navie个体中获得了2452个VH 序列，接种疫苗前RBD特异性MBC占每个供体总VH序列的13－34％。
接种后尽管MBC数量大幅增加，但疫苗激活的MBC没有显示出进一步的克隆优势并保持了记忆B细胞库的整体多样性。VH突变数在接种后显着增加，表明一部分成熟的、预先存在的MBC在疫苗接种后被选择性动员并随着时间的推移而持续存在。
简单来说，因为尽管B细胞本身不会与病毒结合，但当它们发现威胁时，可以变成浆细胞。这些浆细胞产生的抗体指向与原B细胞相同的病毒抗原。多样性较低的B细胞池意味着能够中和病毒的抗体更少。
此外，研究团队还发现，与没有感染史的疫苗接种者相比，有混合免疫的人可以持续产生更高水平的抗体，这一时间可维持7个月。哈佛医学院免疫学家Duane Wesemann领导的研究团队报道，有混合免疫的人，其抗体水平也更稳定。
新冠病毒向免疫学家说明了一件事，拥有更多样化B细胞的人更有能力抵御新的病原体，特别是不断进化的新冠病毒变体。华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）病理学和免疫学副教授阿里·埃勒贝迪（Ali Ellebedy）说：“每个人都有不同的B细胞库，它们可以对任何感染作出反应。即使你有兄弟姐妹，他们也会有不同的B细胞反应。”
无疑，新冠病毒提供了一个独特的机会，通过观察记忆B细胞如何随着时间做出反应，比较针对同一病毒的不同疫苗技术，试图了解是什么导致了最持久和有效的免疫反应。毕竟，到目前为止，mRNA疫苗，如辉瑞（Pfizer）和BioNTech、莫德纳（Moderna）和诺华（Novartis）生产的那些疫苗，似乎表现最好，但研究人员仍在试图弄清楚确切的原因。
现在，科学家们正在研究我们是否可以调整疫苗体系，当前所流行的序贯接种正是基于此的产物。知道如何最好地激活我们的免疫系统，将在发挥巨大的作用，使医疗系统在下一次大流行爆发时能够迅速做出反应，并降低死亡率。新冠疫情还在继续，没有人知道，接下来还将发生什么，唯有科学地了解病毒的感染和传播，才能帮助我们更好的对抗疫情。
原文标题 : 陈根：B细胞，建立新冠病毒超级免疫
