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阿尔茨海默病治疗的新靶点被发现

时间:2022-11-21 18:48:56       来源:阿尔茨海默病

看似艺术的是血管图像:左图下面有一个类似花朵的淀粉样斑块(红黄色),左图上方和右上方是带有火焰状淀粉样原纤维的血管横截面。右图中,可以看到含有淀粉样蛋白和麦丁沉积物的蓝色血管 - 颜色为紫色和绿色。图片经后期着色处理。图片来源:DZNE

一项新研究发现了一种蛋白(麦丁)与 β-淀粉样蛋白一起沉积在阿尔茨海默病患者的大脑血管中,产生所谓的共聚体(co-aggregation)


【资料图】

德国神经退行性疾病研究中心(DZNE)

11月17日消息

德国神经退行性疾病研究中心(DZNE)的研究人员现在已经在著名的《自然》(Nature)杂志上发表了他们的观察结果[1]。“麦丁(Medin)在 20 多年前就为人所知,但它对疾病的影响以前被低估了。我们能够证明,Medin 显著增强了阿尔茨海默病患者血管的病理变化,” DZNE 图宾根基地的 Jonas Neher 博士说,他领导了这项研究。位于图宾根的赫蒂临床脑研究所(Hertie Institute for Clinical Brain Research)、图宾根大学(University of Tübingen)以及多个国际机构和合作伙伴也参与了这个长期研究项目。

研究于2022年11月16日发表在《Nature》(最新影响因子:69.504)杂志上

Medin 属于淀粉样蛋白组。在这些蛋白质中,β-淀粉样蛋白最为人所知,因为它在阿尔茨海默病患者的大脑中聚集在一起。然后,这些聚集体既作为所谓的斑块直接沉积在脑组织中,也沉积在血管中,从而分别破坏神经细胞和血管。但是,虽然许多研究都集中在 β-淀粉样蛋白上,但medin 一直不是人们关注的焦点。“几乎没有病理学的证据,也就是说,没有与 medin 相关的临床惊人发现——而这通常是对淀粉样蛋白进行更深入研究的先决条件,” Jonas Neher 解释说。

然而,实际上,在几乎所有 50 岁以上的人的血管中都发现了 medin,使其成为已知的最常见的淀粉样蛋白。Jonas Neher 和他的团队最初发现,甚至在衰老的小鼠身上也会产生 medin,并于两年前在科学杂志《美国国家科学院院刊》(PNAS)上报告了这一发现[2]。当时的研究发现,小鼠年龄越大,大脑血管中积聚的 medin 就越多。更重要的是,当大脑变得活跃并引发血液供应增加时,有 medin 沉淀的血管比没有 medin 沉淀的血管扩张得更慢。然而,血管扩张的能力对于为大脑提供最佳的氧气和营养至关重要

在最新的研究结果中,研究人员在此基础上特别研究了阿尔茨海默病。首先,他们能够在阿尔茨海默病小鼠模型中显示,如果 β-淀粉样蛋白也存在,那么 medin 在大脑血管中的积累会更强。重要的是,当对患有阿尔茨海默病的器官捐赠者的脑组织进行分析时,这些发现得到了证实。然而,当对小鼠进行基因改造以防止 medin 的形成时,β-淀粉样蛋白沉积明显减少,因此对血管的损伤也更少

Jonas Neher 说:“全世界只有少数几个研究小组在研究 medin。”最近,美国的一项研究报告称,阿尔茨海默病患者体内的 medin 水平可能会升高。然而,尚不清楚这种增加仅仅是该疾病的结果,还是其原因之一。“我们现在已经能够通过许多实验证明Medin 实际上促进了阿尔茨海默病模型的血管病理,” Neher 说。因此,Medin 沉积确实是血管损伤的一个原因。“这表明,Medin 是这种疾病的原因之一,” Neher 说。

在他们的研究中,研究人员对小鼠和阿尔茨海默病患者的组织切片进行染色,使特定的蛋白质可见。这使得他们能够证明,Medin 蛋白和 β-淀粉样蛋白共同沉积在大脑的血管中——共定位(co-localization)是对此的专业术语。下一步,他们能够证明这两种淀粉样蛋白也会共同聚集——也就是说,形成混合沉积物。“令人惊讶的是,Medin 直接与 β-淀粉样蛋白相互作用并促进其聚集——这是以前完全未知的,”Jonas Neher 总结了研究结果。

正是从这一洞察中,研究人员为开发一种新疗法带来了希望。他们总结道:“ Medin 可以作为一种治疗靶点,以防止脑血管中淀粉样蛋白堆积导致的血管损伤和认知能力下降。”专家们毫无争议的是,除了 β-淀粉样蛋白在脑组织中的聚集外,血管改变也促进了阿尔茨海默病的发展,即血管功能下降或损伤。因此,不仅针对斑块,而且针对受影响的血管的治疗可以帮助患者

下一步,有必要确定 medin 聚集物是否可以从治疗上去除,以及这种干预是否真的对认知表现有影响。科学家们首先想在小鼠模型上进行测试,因为这些模型能很好地反映阿尔茨海默病患者的病理变化。

创立于2009年的德国神经退行性疾病研究中心

参考文献

Source:DZNE - German Center for Neurodegenerative Diseases

New target for Alzheimer's therapies found

References:

[1].Wagner, J., Degenhardt, K., Veit, M. et al. Medin co-aggregates with vascular amyloid-β in Alzheimer’s disease. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05440-3

[2].Degenhardt, K., Wagner, J., Skodras, A.,Candlish, M., Koppelmann, A. J., Wild, K., … & Davies, H. A. (2020). Medinaggregation causes cerebrovascular dysfunction in aging wild-type mice.Proceedings of the National Academy of Sciences, 117(38), 23925-23931.

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原文标题 : 阿尔茨海默病治疗的新靶点被发现

关键词: 血管图像 阿尔茨海默病 神经退行性疾病 神经细胞 临床实验